日本疫情斷崖式下降,研究發現:新冠病毒或開始「自我滅絕」


日本疫情自9月份以來,

病例新增出現了斷崖式下降

7-10月日本每日新增病例

尤其是11月份開始,出現了日增100例以內

9月20日-11月1日,日本每日新增病例

截至11月2日,日本疫情累計病例

這其中的因素很多。

其中一個最大的因素是緊急事態宣言發布

從宣言發布的時間和病例增長趨勢看,

是起到很好的效果的:

疫情防控佔了大頭,當然,其中自然也有一些因素,包括疫苗接種率提高居民防護意識增強等。

而被新冠奪走生命的患者,依舊大部分是老年群體

日本疫情60-90歲以上死亡率逐步上升:

0-39歲≈0.0%(95人);40-49歲:0.1%(233人);50-59歲:0.3%(686人);
60-69歲:1.3%(1335人);70-79歲:4.7%(3573人);
80-89歲:10.9%(5664人);90歲以上:16.3%(3095人)

是不是Delta變異株「自殺」的結果?

因為9月28日,日本政府就宣布於 9月30日起全面解除緊急狀態宣言

10月份起,新增病例依舊屢創新低。

Delta變異株「自殺」是個挺有意思的發現(其實去年就有相關研究發現,但例子太少)。

日本國立遺傳研究所與新潟大學的研究團隊近日在《日本人類遺傳學會》上發表了最新研究。

研究發現,在Delta變異株基因組中,一種名為「NSP14」的酶發生了變異,導致病毒無法及時完成修復,從而導致病毒自我滅絕。

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因此,日本國立遺傳研究所教授井上逸朗認為,日本病例數之所以會減少,是因為 NSP14發生變異之後,導致基因組不斷累積錯誤突變,最終因為來不及修復而導致病毒自我滅絕。

具體研究我暫時還沒找到,但有2個信息點值得關註:

① NSP14發生了變異;

② 變異導致病毒無法修復而自我滅絕。

要知道,NSP14可是一個高度保守的蛋白,意味著突變的可能性很低。

有人問:「NSP14是什麼?」在此之前,有必要先了解 SARS-CoV-2發病的分子機制。

SARS-CoV-2有兩個大的開放閱讀框(ORF), ORF1a 和ORF1b,編碼多個非結構蛋白(NSPs),涉及病毒複製的各個方面。

ORF1a 和ORF1b 被病毒編碼的蛋白酶水解,產生16個成熟的NSPs,從NSP1-NSP16

其中,NSP14蛋白具有3′- 5’核糖核酸外切酶(ExoN)和鳥嘌呤-N7-甲基轉移酶(N7- MTase)活性。

ExoN具有校對作用,剔除由病毒RNA依賴的RNA聚合酶引入的不匹配的核苷酸,對於維持高水平的複製至關重要。
NSP14的c端包含一個依賴於s-腺苷蛋氨酸(SAM)的N7-MTase,該酶在病毒RNA 5’的帽中起關鍵作用。而5’帽結構有利於病毒mRNA的穩定和翻譯,並阻止宿主先天抗病毒反應的檢測。

這就是NSP14蛋白和ExoN、N7-MTase之間的關係和影響。

而早在4月28日,耶魯大學醫學院在《PNAS》雜誌上發表了相關研究[1]:

該研究證明了:

① NSP14能夠抑制宿主蛋白的合成和Ⅰ型乾擾素的免疫應答

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② NSP10和NSP14能夠形成複合體從而增強NSP14的翻譯抑制能力

③ NSP14的翻譯抑制阻斷了IFN-I -依賴的ISG基因的誘導,從而抑制了抗病毒蛋白的產生。

事實證明,NSP14確實是個大壞蛋

之前NSP1被報導能夠抑制感染細胞50%的蛋白翻譯,而該研究發現多個NSP蛋白都與翻譯抑制有關,其中 NSP14會降低感染細胞75%的蛋白合成。

在冠狀病毒中,NSP14是一個高度保守的蛋白,SARS-COV2的NSP14與SARS-COV和MERS-COV2分別顯示出 99%77%胺基酸序列相似性,同人類冠狀病毒(229E)和傳染性支氣管病毒(IBV)也有 70%的胺基酸序列相似性。

從這些結果中研究者得出,不同冠狀病毒的NSP14蛋白不僅在序列上具有高度相似性,在感染的過程中也都起蛋白翻譯抑製作用。

已知NSP14蛋白具有兩個結構域,ExoNN7- MTase(上面說到的那兩個)。研究還檢驗了NSP14蛋白的翻譯抑制能力是否分別由ExoN和N7- MTase引起。

研究發現:

① ExoN活性位點H268A(M2)的突變消除了NSP14的翻譯抑制能力;

② 將N7- MTase結構域上面的兩個活性位點進行雙突變D331A/G333A(M4)後,NSP14翻譯抑制能力消失。

這些結果表明:

NSP14蛋白的N7- MTase和ExoN結構域均具有蛋白翻譯抑制能力。

至於NSP10和NSP14能夠形成複合體,從而增強NSP14的翻譯抑制能力,這裡就不贅述了。

研究還發現,NSP14過表達能抑制IFN依賴的ISG基因的蛋白表達,從而抑制了抗病毒蛋白的產生,將NSP14上面的兩個活性位點突變後(M2,M4),NSP14則不能抑制ISG的蛋白表達。

在該研究中,研究者發現:在冠狀病毒入侵時,IFN-I是抵禦病毒入侵的第一道防線,會導致數百種ISGs蛋白的產生,其中許多在抗病毒反應中發揮重要作用,而NSP14能夠抑制ISGs蛋白的翻譯,從而逃脫IFN-I介導的免疫應答。

而NSP14的這種蛋白翻譯抑制能力與其自身的兩個結構域ExoN和N7- MTase有關,此外,NSP10與NSP14之間存在相互作用並能夠增強其蛋白翻譯抑制能力。

所以,針對NSP14酶活性和NSP10-NSP14相互作用的突變位點的研究,將為開發有效的抗病毒藥物提供理論基礎和新的思路。

問題在於,日本的關於NSP14 的突變案例具體有多少?是大範圍還是個例?

筆者覺得大機率是小範圍的變異株聚集感染,並沒有覆蓋全球,也無法證明新冠病毒正在往這個「自殺」方向突變。

所以相比日本的這個孤例,我更寄希望於針對NSP14突變的研究,並開發出真正有效可覆蓋的抗病毒藥物。

#德爾塔毒株走向自我消亡?專家詳解#

參考資料:

[1]Translational shutdown and evasion of the innate immune response by SARS-CoV-2 NSP14 protein https://www.pnas.org/content/118/24/e2101161118

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