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科學家發現新的演化模式:降低艾滋病患病機率


演化和自然選擇發生在脫氧核糖核酸(DNA)水平上,因為基因突變和遺傳特徵要么保留下來,要么隨時間而消失。但是現在,科學家們認為演化也可能發生在一個完全不同的尺度上,不是通過基因,而是通過附著在基因表面的分子。

這些分子被稱為甲基,它們會改變DNA的結構,並能開啟和關閉基因。這種改變被稱為“表觀遺傳修飾”,意味著它們出現在基因組的“上面”。包括人類在內的許多生物的DNA中都點綴著甲基,但像果蠅和蛔蟲這樣的生物在演化過程中卻丟失了實現這一過程的基因。

另一種生物,新型隱球菌,一種普遍存在的酵母菌,在大約5000萬到1.5億年前的白堊紀時期也丟失了甲基化的關鍵基因。但值得注意的是,以目前的形態,這種真菌的基因組上仍然具有甲基。根據1月16日發表在《細胞》(Cell)雜誌上的一項研究,現在科學家提出了一個理論,認為新發現的一種演化模式使新型隱球菌能夠在數千萬年的時間裡一直保留著表觀遺傳編輯記錄。

美國加州大學舊金山分校生物化學和生物物理學教授、陳-扎克伯格生物中心首席研究員Hiten Madhani博士表示,這項研究背後的科學家並沒有預計能發現這樣一個保守得很好的演化秘密。

該研究小組之所以研究新型隱球菌,主要是為了更好地了解這種酵母菌如何導致人類患上真菌性腦膜炎。據加州大學舊金山分校的一份聲明稱,這種真菌往往會感染免疫系統脆弱的人,導致大約20%的艾滋病相關死亡。 Madhani和同事們花了大量的時間來挖掘新型隱球菌的遺傳密碼,尋找幫助該酵母入侵人類細胞的關鍵基因。然而,當有報導稱,這種真菌的基因物質可被甲基修飾時,研究小組感到十分驚訝。

Madhani說:“當我們知道新型隱球菌具有DNA甲基化時……我覺得,我們必須了解一下,我們完全不知道會發現什麼。”

在脊椎動物和植物中,細胞可以在兩種酶的幫助下向DNA中添加甲基。第一種酶是“DNA從頭甲基化酶”,能將甲基附著在未修飾的基因上。這種酶在每一條螺旋狀DNA鏈上都加入了相同模式的甲基,形成了對稱的設計。在細胞分裂過程中,雙螺旋展開,並由匹配的雙鏈構建出兩條新的DNA鏈。這時,“DNA甲基化維持酶”會突然出現,把所有的甲基從原來的DNA鏈上複製到新形成的DNA鏈上。

Madhani和同事們通過觀察現有的演化樹來追溯新型隱球菌的歷史,發現在白堊紀時期,這種酵母的祖先同時擁有DNA甲基化所需的兩種酶。但是,在演化歷史的某個位置,新型隱球菌失去了製造DNA從頭甲基化酶所需的基因。沒有這種酶,有機體就再也不能向DNA添加新的甲基了,而是只能用DNA甲基化維持酶來複製現有的甲基。

從理論上講,即使是單獨工作,這種維持酶也可以使DNA的甲基化無限期地存在——如果每次都能產生一個完美拷貝的話。研究小組發現,實際上,這種酶在每次細胞分裂時都會出錯,並失去甲基的踪跡。在有蓋培養皿中培養時,新型隱球菌細胞偶爾會隨機獲得新的甲基,這與DNA中的隨機突變類似。然而,細胞失去甲基的速度比獲得新甲基的速度快了20倍。

研究小組估計,在大約7500代的時間裡,全部甲基都會消失,使得維持酶無法再進行複制。考慮到新型隱球菌繁殖的速度,這種酵母在大約130年內就會失去所有的甲基。然而,現實恰恰相反,新型隱球菌保留了數千萬年的表觀遺傳編輯。

Madhani說:“由於甲基化的損失率高於獲得率,因此如果沒有一種機制來維持甲基化,那麼隨著時間的推移,這個甲基化系統將慢慢消失。”他指出,這種機制其實就是自然選擇。換句話說,儘管新型隱球菌獲得新甲基的速度比失去的速度慢得多,但甲基化極大提高了有機體的“適應性”,這意味著它們可以在競爭中勝過甲基化程度較低的個體。

“適應”的個體比甲基少的個體更佔優勢,因此,新型隱球菌的甲基化水平在數百萬年裡一直保持較高水平。但是,這些甲基能給新物種帶來什麼樣的演化優勢呢? Madhani表示,甲基可能會保護酵母的基因組免受潛在的致命傷害。

轉座子,也被稱為“跳躍基因”,是一類可以隨心所欲地在基因組中跳來跳去的DNA序列。它們還經常把自己插入非常“不方便”的位置。例如,轉座子可以跳躍到細胞生存所必需的基因中間,導致那個細胞失能或死亡。幸運的是,甲基可以抓住轉座子並將其固定。 Madhani表示,新型隱球菌之所以維持了一定水平的DNA甲基化,可能就是為了控制轉座子。

“沒有哪一個單獨的[甲基化]位點特別重要,但在演化的時間尺度上,整體的甲基化密度對轉座子進行了選擇,”Madhani補充道,“在我們的基因組中,情況可能也是如此。 ”

新型隱球菌的DNA甲基化仍然縈繞在許多未解之謎。根據Madhani在2008年發表的一項研究,DNA甲基化維持酶除了在DNA鏈之間複製甲基外,還可能影響著新型隱球菌對人類的感染情況。沒有完整的維持酶,這種真菌就不能有效地侵入人體細胞。 Madhani說:“我們不知道為什麼需要這種酶才能有效地感染。”

DNA甲基化維持酶還需要大量的化學能才能發揮作用,並且只能將甲基複製到已復制DNA鏈的空白部分。相比之下,根據預印本網站bioRxiv上發布的一份報告,其他生物體內的這種酶不需要額外的能量就能發揮作用,有時還會與沒有任何甲基的DNA相互作用。進一步的研究將揭示甲基化是如何在新型隱球菌細胞發揮作用,以及這種新發現的演化形式是否會出現在其他生物體中。

科學家發現新的演化模式:降低艾滋病患病機率

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