生命科學
life science
在腫瘤、慢性感染和衰老環境中，cd8⁺ t細胞常常“力不從心”：它們不再高效殺傷、不再形成持久記憶，甚至走向耗竭和衰老。為什麼同樣是t細胞，命運卻如此不同？中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）徐穎茜副研究員、王建祥教授、博士生上官楊韜和瑞士洛桑大學ping-chih ho教授在cell press細胞出版社期刊trends in endocrinology & metabolism發表了題為“cd8⁺ t cell stressors converge on shared metabolic-epigenetic networks”的綜述，給出了一個核心答案：代謝壓力，通過表觀遺傳機制，重塑cd8⁺ t細胞的命運。
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三種不同的“失能狀態”，卻指向同一個終點
文章系統比較了三類cd8⁺ t細胞功能障礙狀態：
t細胞耗竭（exhaustion）：長期抗原刺激（腫瘤、慢性感染）下形成
應激性衰老（stress-induced senescence）：由代謝、氧化、dna損傷誘導
年齡相關功能衰退（aging-related dysfunction）：隨年齡累積的內在失衡
雖然誘因不同，但作者指出它們最終高度收斂到一個共同病理核心：
線粒體功能障礙+代謝靈活性喪失+表觀遺傳重編程失敗
無論是腫瘤相關的t細胞耗竭、慢性刺激誘導的應激性衰老，還是隨年齡累積的免疫功能下降，這些看似不同的cd8+ t細胞失能狀態，最終都指向一個高度一致的生物學結局。研究發現，它們共同伴隨着線粒體結構與功能的持續受損，表現為氧化磷酸化能力下降、活性氧累積以及線粒體自噬受阻。隨着線粒體這一“能量與信號中樞”的失衡，t細胞逐漸喪失在不同代謝通路之間切換的能力，無法根據環境變化在糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸代謝之間靈活調整，從而陷入長期的代謝僵化狀態。更為關鍵的是，這種代謝紊亂並不會止步於能量層面，而是進一步被“寫入”染色質結構之中——關鍵代謝產物的異常改變直接干擾dna和組蛋白修飾，導致表觀遺傳重編程失敗，效應基因被持續抑制，記憶與乾性相關的轉錄程序難以重新啟動，最終將cd8⁺ t細胞鎖定在功能低下、難以逆轉的失能軌道上。
t細胞不是只“燒糖”：代謝本身就是調控信號
文章強調一個容易被忽視的事實：代謝產物不僅提供能量，還直接參与染色質調控。
在cd8⁺ t細胞中，代謝產物並不僅僅承擔供能角色，而是直接參与基因表達的精細調控。多種關鍵代謝中間體充當了表觀遺傳修飾的“原料”和“調節器”：乙酰輔酶a水平的變化直接決定組蛋白乙酰化程度，從而影響染色質的開放狀態；s-腺苷甲硫氨酸作為主要甲基供體，調控dna和組蛋白的甲基化修飾，塑造不同的轉錄命運；而三羧酸循環中的α-酮戊二酸則通過調節去甲基化酶活性，動態重塑染色質結構。近年來研究還發現，傳統被視為“代謝廢物”的乳酸同樣可以通過誘導組蛋白乳酰化，直接影響與能量代謝和效應功能相關基因的表達，進一步揭示了代謝狀態如何被“寫入”t細胞的表觀遺傳程序之中。這些變化並非“副產物”，而是精確調控t細胞分化、記憶形成或耗竭命運的分子開關。
▲圖 1代謝物驅動的表觀遺傳調控塑造t細胞命運決定
腫瘤微環境：一場針對t細胞的“代謝圍剿”
在腫瘤微環境（tme）中，cd8⁺ t細胞面臨多重代謝打擊誘導細胞耗竭。cd8⁺ t細胞首先面臨的是嚴重的代謝資源競爭。腫瘤細胞大量消耗葡萄糖和多種必需氨基酸，使t細胞難以維持正常的能量代謝與效應功能。與此同時，異常的腫瘤血管結構造成局部長期缺氧，激活hif-1α信號通路，進一步擾亂線粒體代謝並導致活性氧持續積累。在免疫檢查點信號的參與下，pd-1通路還會抑制線粒體自噬這一關鍵保護機制，使受損線粒體無法被及時清除。另外，腫瘤區域中脂質、乳酸以及氨等代謝副產物不斷堆積，持續加重代謝與氧化應激，最終將t細胞推向功能衰竭的狀態。
這些因素共同導致：
當代謝與線粒體壓力持續存在時，cd8⁺ t細胞的失能並不是瞬間發生的，而是沿着清晰的分子層級逐步加深。在表觀遺傳層面，多個與殺傷功能和記憶形成相關的關鍵效應基因被染色質結構長期“鎖定”，難以再次被激活；在轉錄調控層面，tox、blimp1等驅動耗竭的核心轉錄程序被持續啟動並維持；最終，這些分子變化轉化為功能層面的全面衰退，t細胞的細胞毒性、增殖能力以及形成長期免疫記憶的潛力同步下降，使其逐漸喪失有效控制腫瘤或感染的能力。
衰老不是簡單“變慢”，而是程序被改寫
文章特彆強調：t細胞衰老並非被動衰退，而是主動的代謝–表觀遺傳重塑結果。
在衰老或長期應激條件下，cd8⁺ t細胞首先出現的是核心代謝通路的系統性衰退。一碳代謝受損導致甲基供體sam水平下降，削弱了dna和組蛋白甲基化的動態調控能力；與此同時，細胞內nad⁺含量減少，使依賴去乙酰化反應的表觀遺傳調控機制難以正常運轉。這些代謝變化共同造成染色質可及性整體下降，使轉錄調控空間被壓縮，最終導致維持t細胞乾性和記憶潛能的關鍵基因（如tcf7、foxo1）逐步被甲基化沉默。
更重要的是，這些改變一旦形成，很難被年輕環境“逆轉”，t細胞已“記住”自己的代謝歷史。
▲圖 2耗竭、衰老及老齡化t細胞中的代謝與表觀遺傳調控
給免疫治療帶來的新啟示
這篇綜述跳出了“免疫檢查點”的思路，提出新的治療方向：
首先，在代謝重編程層面，通過補充關鍵代謝物來重塑細胞內代謝環境是一項重要策略。例如乳酸、精胺以及d-mannose等代謝物，不僅參與能量代謝，還能直接影響免疫細胞的功能狀態，從而為細胞恢復活性與持久性提供物質基礎。
其次，表觀遺傳干預是打破細胞功能受限的重要切入點。通過調控染色質結構，解除原本處於“鎖死狀態”的染色質區域，可以重新激活與增殖、效應功能相關的基因表達，為細胞功能恢復創造條件。
在此基礎上，需要靶向t細胞衰老本身。目標不僅是暫時性地恢復t細胞功能，更關鍵的是阻止其繼續走向不可逆的終末分化或衰老狀態，從而維持其長期的功能潛力和可塑性。
這些策略共同指向下一代car-t細胞治療的發展方向。新一代car-t不僅應具備強效的抗腫瘤能力，還應同時擁有清除衰老細胞的潛能，從而在腫瘤治療與免疫微環境重塑之間實現協同增效。作者明確指出：未來免疫治療，需要從“解除剎車”走向“修復引擎”。
論文作者介紹
ping-chih ho
教授
ping-chih ho，教授，博士生導師，瑞士洛桑大學，ludwig institute for cancer research, lausanne branch。2012年畢業於university of minnesota，獲博士學位；2012-2015年於yale university進行博士後訓練。研究聚焦於解析營養物質如何通過尚未充分探索的代謝調控機制影響多種免疫細胞的免疫應答，並探討如何利用代謝重編程及其靶向調控來精細調節疾病中的免疫反應，尤其是在腫瘤免疫和自身免疫性疾病中的作用。獲embo young investigator、clarivate highly cited researchers、melanoma research alliance established investigator award、cancer research institute lloyd old star award、anna fuller prize等獎項/稱號。在nature、cell、nature immunology、immunity、cancer discovery、cell metobolism等雜誌發表sci文章百餘篇，h-index = 57。
網頁：https://www.unil.ch/dof/en/home/menuinst/research-labs/ho.html
徐穎茜
副研究員
徐穎茜，副研究員，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所），碩士生導師。2015年畢業於南開大學，獲得博士學位；2021至2024年於瑞士洛桑大學的路德維格腫瘤研究中心（ludwig institute for cancer research, lausanne branch）完成博士後訓練。主要從事免疫細胞代謝與細胞免疫治療的研究工作，專註於探索新陳代謝、生理節律如何誘導免疫細胞在白血病微環境中的功能紊亂。致力於提高免疫細胞或工程性免疫細胞針對惡性血液腫瘤的治療效果。獲得了多項國家自然科學基金和天津市自然科學基金的支持，相關研究成果已獲得多項國家專利，並被cell stem cell、leukemia、science advances、journal of hematology & oncology等雜誌收錄。
網頁：https://www.chinablood.com.cn/zyb/study/mentor/8694.html
相關論文信息
相關研究發表在cell press細胞出版社旗下期刊
trends in endocrinology & metabolism，
▌論文標題：
cd8+ t cell stressors converge on shared metabolic–epigenetic networks
▌論文網址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s1043276025001900
▌doi：
https://doi.org/10.1016/j.tem.2025.08.009
